Ο Αλή πασάς, εκτιμώντας τις ικανότητές του, του ανέθεσε το αρματολίκι της Ανατολικής Ρούμελης και τον πάντρεψε με την Ελένη Καρέλη, δίνοντάς του ως προίκα πλούσια δώρα. Με έδρα τη Λιβαδειά, ο Ανδρούτσος ήρθε σε σύγκρουση με Έλληνες και Τούρκους κοτζαμπάσηδες που καταδυνάστευαν τους αγρότες, ενώ παράλληλα ανέπτυξε φιλικές σχέσεις με πολλούς κλεφταρματολούς της περιοχής, όπως οι Διάκος, Γκούρας, Πανουργιάς κ.ά.
Το 1818 μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία, ωστόσο παρέμεινε στο αρματολίκι ως το 1820. Τότε, μετά την τελική ρήξη του Αλή πασά με την Πύλη, άφησε στη θέση του τον Αθανάσιο Διάκο και πήγε στα Ιωάννινα για να πολεμήσει στο πλευρό του Αλή πασά. Τελικά κατέφυγε μαζί με 1.500 Έλληνες στη Λευκάδα. Εκεί, στις αρχές του 1821 έγιναν τα πρώτα σχέδια από οπλαρχηγούς για την έναρξη του αγώνα. Τον Μάρτιο του 1821, ο Ανδρούτσος βρισκόταν στη Ρούμελη και στις 22/3 έστειλε την περίφημη επιστολή προς τους Γαλαξιδιώτες, με την οποία τους καλούσε να πάρουν μέρος στον εθνικό απελευθερωτικό Αγώνα, ακόμα κι αν χρειαζόταν να θυσιαστούν για τον σκοπό αυτό.
Μετά τον θάνατο του Αθανάσιου Διάκου κατέλαβε το χάνι της Γραβιάς. Εκεί, χάρη στη στρατηγική του ιδιοφυΐα, με 118 άνδρες αντιμετώπισε τους 8.000 Οθωμανούς του Ομέρ Βρυώνη. Έτσι εμπόδισε την κάθοδό του στον Μοριά και τη λύση της πολιορκίας της Τριπολιτσάς. Μετά την επιτυχία του αυτή, οι στρατιωτικοί τον ανακήρυξαν Αρχιστράτηγο της Ανατολικής Στερεάς Ελλάδας, η τοπική διοίκηση του Αρείου Πάγου όμως αμφισβήτησε τον τίτλο του. Τελικά, η Α’ Εθνοσυνέλευση της Επιδαύρου του απένειμε επίσημα τον τίτλο.
Ο πόλεμος στον Ανδρούτσο ξεκίνησε από τους κοτζαμπάσηδες της Στερεάς Ελλάδας, επειδή είχε θίξει τα συμφέροντά τους στο παρελθόν. Ως πρόσχημα, αυτοί, χρησιμοποίησαν τα «καπάκια», τις συμφωνίες που είχε συνάψει ο Ανδρούτσος με τους Τούρκους, με σκοπό να κερδίσει χρόνο και να στηρίξει την Επανάσταση. Επρόκειτο για μία πρακτική συνηθισμένη από πολλούς οπλαρχηγούς. Όταν έλαβε το δίπλωμα του Χιλίαρχου από τον Άρειο Πάγο, το επέστρεψε και συνέχισε την επαναστατική του δράση. Ο Άρειος Πάγος έστειλε ως αντικαταστάτες του τον Αλέξιο Νούτσο και τον Χρήστο Παλάσκα.
Όμως και οι δύο εκτελέστηκαν, με τη συγκατάθεσή του Ανδρούτσου, ο οποίος φοβόταν δολοφονική επίθεση εναντίον του. Μετά από αυτό, ο Ανδρούτσος καθαιρέθηκε από το αξίωμά του, επικηρύχθηκε και αφορίστηκε από τον Υπουργό των Εκκλησιαστικών, Επίσκοπο Ιωσήφ. Όμως ο στρατός της Στερεάς παρέμενε πιστός στον Οδυσσέα και συνασπίστηκε πάλι γύρω του. Στα στενά της Μεγαρίδας εμπόδισε την υποχώρηση του Δράμαλη.
Η νέα αυτή επιτυχία του Ανδρούτσου είχε σαν αποτέλεσμα να ανακηρυχθεί Αρχιστράτηγος, τον Σεπτέμβριο του 1822. Συνέχισε όμως τα παρεξηγήσιμα «καπάκια» με τους Τούρκους και κατηγορήθηκε ξανά ως προδότης. Το 1824 και ενώ είχε δημιουργηθεί έντονη κρίση στον Αγώνα, ο Ανδρούτσος επιχείρησε να παίξει συμβιβαστικό ρόλο. Όμως, ο Ιωάννης Κωλέττης, προσωπικός εχθρός του αγωνιστή κατάφερε να επηρεάσει την κυβέρνηση του Γ. Κουντουριώτη, να στραφεί εναντίον του. Σε μια κίνηση εκβιασμού, ο Ανδρούτσος, για να κερδίσει την εύνοια της κυβέρνησης στράφηκε στους Τούρκους ξανά και προχώρησε σε νέες διαπραγματεύσεις μαζί τους και αποσύρθηκε στη «Μαύρη τρύπα», σπηλιά του Παρνασσού, κοντά στο χωριό Βελίτσα, που αποτελούσε καταφύγιό του. Οι νέες επαφές του με τους Τούρκους χρονολογούνται στις αρχές του 1824.
Προς το τέλος Ιανουαρίου 1825 δημοσιεύτηκε στην «Εφημερίδα των Αθηνών» η είδηση, ότι ο Ανδρούτσος θα έπαυε κάθε πολεμική δραστηριότητα με τους Τούρκους παίρνοντας για αντάλλαγμα από αυτούς, τις επαρχίες Εύβοιας, Θήβας, Λιβαδειάς και την περιοχή της Αταλάντης. Η είδηση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε ποτέ. Η κυβέρνηση, που μόλις είχε θριαμβεύσει στον δεύτερο εμφύλιο και τηρούσε αδιάλλακτη στάση προς όλους τους οπλαρχηγούς που αμφισβητούσαν την κυριαρχία της αποφάσισε να εξοντώσει τον Ανδρούτσο.
Η κυβέρνηση αρνήθηκε κάθε ειρηνικό διακανονισμό με τον Ανδρούτσο και ανέθεσε στον Γκούρα, άλλοτε πρωτοπαλίκαρό του, την καταδίωξή του στις 20 Φεβρουαρίου 1825. Ο Γκούρας εφοδιασμένος με 140.000 γρόσια και 6.000 άνδρες έσπευσε στους Λιβανάτες στις αρχές Μαρτίου 1825. Εκεί συνάντησε τον Ανδρούτσο με 400 Τούρκους του Ομέρ πασά της Καρύστου, ενός από τους ικανότερους Τούρκους στρατιωτικούς στα χρόνια της Επανάστασης. Η σύγκρουση ήταν σχετικά σύντομη. Ο Ανδρούτσος κατάλαβε ότι είχε ξεπεράσει τα όρια. Προσπάθησε να διαφύγει στην Ιθάκη, αλλά δεν τα κατάφερε.
Η σύλληψη του Οδυσσέα Ανδρούτσου και η φυλάκισή του στην Ακρόπολη
Στις 7 Απριλίου 1825 ο Ανδρούτσος μαζί με λίγους πιστούς Έλληνες που τον ακολουθούσαν παραδόθηκε στον Γκούρα, με τη συμφωνία ότι η περαιτέρω τύχη του θα καθοριζόταν από τη διεξαγωγή κανονικής δίκης. Όμως οι κοτζαμπάσηδες τον θεωρούσαν ιδιαίτερα επικίνδυνο αντίπαλο και είχαν προαποφασίσει την τύχη του. Τα προσχήματα άρχισαν να εξαφανίζονται και ο Ανδρούτσος, μετά από μερικές ημέρες ελευθερίας περιορίστηκε στη μονή Αγίου Σεραφείμ Δομβούς, στους πρόποδες του Ελικώνα (ιδρύθηκε από τον Όσιο Σεραφείμ το 1598). Έγγραφα του Εκτελεστικού προς τον Γκούρα τον προέτρεπαν να εξοντώσει τον Ανδρούτσο. Την ίδια ώρα, ο Ιμπραήμ είχε αποβιβαστεί στην Πελοπόννησο προκαλώντας τεράστια προβλήματα.
Το Σώμα του Γκούρα κατευθυνόταν προς την Παρνασσίδα, ενώ τα Σώματα του Καραϊσκάκη και του Κώστα Μπότσαρη, προερχόμενα από την Πελοπόννησο κατευθύνονταν προς τον Όσιο Λουκά. Ο γραμματικός του Ανδρούτσου, Γεωργαντάς βρήκε τους δύο οπλαρχηγούς και ζήτησε από τον Καραϊσκάκη, στενό φίλο του Ανδρούτσου, να τον ελευθερώσει. Όταν έμαθε τα συμβάντα, ο Καραϊσκάκης έγινε έξαλλος. Αποφάσισαν με τον Μπότσαρη να ζητήσουν από τον Γκούρα να μεταβεί στον Όσιο Λουκά, με το πρόσχημα του σχεδιασμού των επομένων κινήσεών τους κι εκεί, να τον συλλάβουν και να του ζητήσουν να ελευθερώσει τον Ανδρούτσο. Ο αθυρόστομος και αυθόρμητος Καραϊσκάκης όμως, με τη φράση «δεν θ’ αφήσω να κρατά ο παλιόβλαχος (Γκούρας) το λιοντάρι της Ρούμελης (Ανδρούτσο) φανέρωσε τους σκοπούς τους. Ο Γκούρας έμαθε τι έγινε και δεν πήγε στον Όσιο Λουκά, μόνο διαμήνυσε στον Καραϊσκάκη ότι «τα τέτοια αυτός δεν τα χαμπερίζει».
Ο Γκούρας έδωσε εντολή στον Παπακώστα, που ήταν υπεύθυνος για τη φύλαξη του Ανδρούτσου, να τον μεταφέρει στην Αθήνα, φρουρούμενο. Όταν έφτασε στην πόλη, ο Οδυσσέας είχε σχετική ελευθερία κινήσεων. Όμως, σταδιακά, όταν κυκλοφορούσε, εγκάθετοι του Ιωάννη Μαμούρη, που αντικαθιστούσε τον Γκούρα στη διοίκηση της πόλης, τον έβριζαν ή τον χλεύαζαν. Ο Ανδρούτσος οργιζόταν και τους απαντούσε ή και επιχειρούσε να τους επιτεθεί. Μάταια ζητούσε από τον Μαμούρη να δικαστεί. Αυτός, μετά από εντολή του Γκούρα, τον μετέφερε στην Ακρόπολη, δήθεν για προστασία. Σύντομα όμως τον έριξε σ’ ένα κελί, του φράγκικου πύργου της Ακρόπολης.
Πέρασε στα χέρια και τα πόδια του Οδυσσέα Ανδρούτσου χοντρές αλυσίδες που κατέληγαν σε μπάλες και τοποθέτησε φρουρά έξω από το κελί.
Η δολοφονία του Οδυσσέα Ανδρούτσου
Τη νύχτα της 5ης Ιουλίου 1825 ο Μαμούρης, ο Παπακώστας, ο Τριανταφυλλίνας και κάποιος Θεοχάρης μπήκαν στο κελί του Ανδρούτσου και τον βασάνισαν για να μαρτυρήσει πού έχει κρύψει τους θησαυρούς του. Τελικά, τον θανάτωσαν με λαβή στα περισσότερο ευαίσθητα μόριά του και στραγγαλίζοντάς τον. Έπειτα πέρασαν βρόχο στον τράχηλό του και κρέμασαν από το παράθυρο του πύργου, προς τα έξω, το πτώμα του. Κόβοντας το σχοινί, ο νεκρός ήδη Ανδρούτσος έπεσε σε μαρμάρινο δάπεδο από ύψος περίπου 35 μέτρων. Στις 6/6/1825 η «Εφημερίς των Αθηνών» που εκδιδόταν στην Αίγινα έγραφε: «Σήμερον ετελείωσε τον δρόμο της ζωής του ο Οδυσσεύς Ανδρίτσου». Η εφημερίδα επανήλθε με λεπτομέρειες (ψευδείς) στις 9 Ιουνίου. Έγραφε ότι ο Ανδρούτσος εκμεταλλευόμενος ότι οι στρατιώτες που τον φυλούσαν είχαν κοιμηθεί πήρε δύο τριχιές, που προέρχονταν από τα γαϊδούρια που ανέβαιναν στον Ιερό Βράχο. Τη μία, τη χρησιμοποίησε για να κατέβει από τον φράγκικο πύργο και την άλλη, την έζωσε στη μέση για να τη χρησιμοποιήσει για την κάθοδο του από το κάστρο. Όμως, για κακή τύχη του Ανδρούτσου κόπηκε η τριχιά, έπεσε στο λιθόστρωτο κάτω απ’ τον ναό της Απτέρου Νίκης και σκοτώθηκε. Η αρχική ιατροδικαστική έκθεση έκανε λόγο για χρήση βίας εναντίον του Ανδρούτσου. Η έκθεση σκίστηκε και έγινε δεύτερη από τον Ιταλό γιατρό και Αντιπρόξενο του Βασιλείου της Νεάπολης Φραγκίσκο Βιτάλη. Αυτή βεβαίωνε ότι ο θάνατος του Ανδρούτσου προήλθε από πτώση. Και ο Μαμούρης, σε υποκριτική επιστολή προς τον Γκούρα, αναφέρει ότι ο Οδυσσέας είχε την καλύτερη δυνατή περιποίηση. Του ζήτησε, δήθεν να φύγουν οι φρουροί γιατί τον «βαραίνουν» και ο Μαμούρης ικανοποίησε την επιθυμία του. Όμως, ο Ανδρούτσος επιχείρησε να δραπετεύσει. Η τριχιά που χρησιμοποίησε έσπασε και σκοτώθηκε πέφτοντας από την Ακρόπολη. Η επιστολή έκλεινε ως εξής: «Εγώ τι να κάμω δεν ηξεύρω από την στεναχωρίαν μου». Κανένας δεν πίστεψε αυτή την εκδοχή. Όλοι ήταν βέβαιοι ότι ο Ανδρούτσος δολοφονήθηκε. Αυτό όμως επιβεβαιώθηκε το 1863 από τον Κωνσταντίνο Καλατζή, φρουρό του Ανδρούτσου το μοιραίο βράδυ.
